Update of the Brazilian consensus recommendations on Duchenne muscular dystrophy / Atualização das recomendações do consenso brasileiro para distrofia muscular de Duchenne

Abstract In the last few decades, there have been considerable improvements in the diagnosis and care of Duchenne muscular dystrophy (DMD), the most common childhood muscular dystrophy. International guidelines have been published and recently reviewed. A group of Brazilian experts has developed a standard of care based on a literature review with evidence-based graded recommendations in a two-part publication. Implementing best practice management has helped change the natural history of this chronic progressive disorder, in which the life expectancy for children of the male sex in the past used to be very limited. Since the previous publication, diagnosis, steroid treatment, rehabilitation, and systemic care have gained more significant insights with new original work in certain fields. Furthermore, the development of new drugs is ongoing, and some interventions have been approved for use in certain countries. Therefore, we have identified the need to review the previous care recommendations for Brazilian patients with DMD. Our objective was to create an evidence-based document that is an update on our previous consensus on those topics.

Resumo Nas últimas décadas, houve progressos significativos no diagnóstico e no tratamento da distrofia muscular de Duchenne (DMD), considerada a distrofia muscular mais comum na infância. Diretrizes internacionais foram publicadas e revisadas recentemente. Um grupo de especialistas brasileiros desenvolveu um padrão de atendimento baseado em revisão de literatura, com recomendações graduadas pautadas em evidências compiladas em uma publicação dividida em duas partes. A implementação de melhores práticas de manejo ajudou a modificar a história natural desta doença crônica, progressiva, que, no passado, oferecia uma expectativa de vida muito limitada para crianças do sexo masculino. Desde a publicação desse consenso anterior, o diagnóstico, o tratamento com esteroides, a reabilitação e os cuidados sistêmicos ganharam novas possibilidades a partir da divulgação dos resultados de trabalhos originais em algumas dessas áreas. Além disso, as pesquisas e o desenvolvimento de novos fármacos estão em andamento, e algumas intervenções já foram aprovadas para uso em determinados países. Nesse contexto, identificamos a necessidade de rever as recomendações anteriores sobre o manejo dos pacientes brasileiros com DMD. Nosso objetivo principal foi elaborar uma atualização baseada em evidências sobre esses tópicos do consenso.

Misdiagnoses in a Brazilian population with amyotrophic lateral sclerosis / Erros de diagnóstico em uma população brasileira com esclerose lateral amiotrófica

Abstract Background Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease that affects the upper and lower motor neurons. The correct diagnosis at the onset of the disease is sometimes very difficult, due to the symptoms being very similar to those of other neurological syndromes. Objective This study aimed to analyze the initial manifestations, the specialty of the first physician visited due the initial complaint, the misdiagnoses, as well as the unnecessary surgical interventions in a new ALS Brazilian population. Methods The medical records of 173 patients with typical ALS were reviewed. Results The present study demonstrated that other symptoms, besides weakness, were very frequent as initial presentation of ALS, and orthopedics was the medical specialty most sought by patients at the onset of symptoms. Our frequency of misdiagnoses was 69.7%, and in 7.1% of them, an unnecessary surgical intervention was performed. Conclusions Amyotrophic lateral sclerosis presents a very large pool of signs and symptoms; therefore, there is an urgent need of increasing the disease awareness to other specialties due to the high frequency of misdiagnoses observed in clinical practice.

Resumo Antecedentes A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa que afeta os neurônios motores superior e inferior. O diagnóstico correto no início da doença é, às vezes, muito difícil, pois os sintomas de início são muito semelhantes aos de outras síndromes neurológicas. Objetivo Este estudo teve como objetivo analisar as manifestações iniciais, a especialidade do primeiro médico visitado devido à queixa inicial, os diagnósticos errôneos, bem como as intervenções cirúrgicas desnecessárias em uma nova população brasileira acometida por ELA. Métodos Os prontuários médicos de 173 pacientes com ELA típica foram revisados. Resultados O presente estudo demonstrou que outros sintomas, além da fraqueza, foram muito frequentes como apresentação inicial da ELA, sendo a ortopedia a especialidade médica mais procurada pelos pacientes no início dos sintomas. Nossa frequência de diagnósticos errôneos foi de 69,7%, e em 7,1% deles foi realizada intervenção cirúrgica desnecessária. Conclusões A ELA apresenta um conjunto amplo de sinais e sintomas; portanto, há necessidade urgente de uma melhor educação de outras especialidades devido à alta frequência de diagnósticos equivocados observada na prática clínica.

Avaliação de sintomas na distrofia muscular de Duchenne: uma estratégia de cuidado paliativo / Evaluation of symptoms in Duchenne muscular dystrophy: a palliative care strategy

A avaliação de sintomas na distrofia muscular de Duchenne (DMD) permite o adequado manejo terapêutico e o Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) possui esta função: avaliar simultaneamente múltiplos sintomas de pacientes em cuidados paliativos (dor, cansaço, sonolência, náusea, apetite, falta de ar, depressão, ansiedade e bem-estar). Objetivo: Verificar se pacientes com DMD entendem os termos do ESAS e são capazes de graduar seus sintomas por este instrumento. Métodos: 10 pacientes com DMD foram avaliados transversalmente em relação à: compreensão dos itens do ESAS, caracterização dos sintomas (pelo ESAS e Escala de Faces) e medida da função motora. A graduação de sintomas do paciente, pelo ESAS, foi realizada também pelo avaliador. Os dados foram analisados descritivamente e por meio do coeficiente de correlação de Spearman. Resultados: Todos os pacientes compreenderam os sintomas dor, cansaço, sonolência, depressão (tristeza) e bem-estar, já os sintomas náusea, apetite, falta de ar e ansiedade não foram compreendidos por todos. A média geral de todos os sintomas avaliados pela escala ESAS foi abaixo de 5 pontos. Entre os resultados da escala ESAS e Escala de faces, houve correlação forte para os sintomas "depressão" (r= 0,64) e "ansiedade" (r= 0,65). Houve correlação perfeita (r= 1,0) entre ESAS preenchida pelo paciente e pelo avaliador para os itens "depressão" e "ansiedade" e correlação forte (r= 0,82) para "sonolência". Conclusão: Pacientes com DMD entenderam os termos do ESAS e graduaram seus sintomas por este instrumento, portanto, não há necessidade de alteração dos termos do ESAS para avaliação de pacientes com DMD

Symptom assessment, in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), allows an adequate treatment, and the Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) assess it: evaluating clinical problems of patients in palliative care (pain, tiredness, drowsiness, nausea, appetite, shortness of breath, depression, anxiety, and well-being). Objective: To verify if patients with DMD understand the terms of the ESAS and if their symptoms could be assessed using this instrument. Methods: Ten patients with DMD were cross-sectional evaluated in relation to the understanding of the ESAS items, capacity to describe symptom (using the ESAS and the Faces Scale) and the Motor Function Measure. The patient's symptom by ESAS was also classified by evaluator. A descriptive and correlation (Spearman's correlation coefficient) analysis of data was performed. Results: All patients understood the symptoms of pain, tiredness, drowsiness, depression (sadness), and well-being. However, some patients did not understand the symptoms of nausea, appetite, shortness of breath. The general mean of all symptoms assessed by the ESAS was below 5 points. For the symptom 'depression' and 'anxiety', a strong correlation was found between the results of the ESAS and the Face scale (r= 0.64, and r= 0.65, respectively). Additionally, a perfect and strong correlation, respectively, was found between the ESAS completed by the patient and the evaluator for the items ''depression'," and 'anxiety' (r= 1.0)" and a 'drowsiness' (r= 0.82). Conclusion: DMD patients understood the ESAS terms and graded their symptoms using this instrument. Therefore, it is not necessary to change the ESAS terms to assess patients with DMD

Leigh Syndrome Due to mtDNA Pathogenic Variants

Abstract Leigh syndrome is a devastating neurodegenerative disease, typically manifesting in infancy or early childhood. Hallmarks of the disease are symmetrical lesions in the basal ganglia or brain stem on MRI, and a clinical course with rapid deterioration of cognitive and motor functions. It is genetically heterogeneous, causative mutations have been disclosed in mitochondrial DNA and nuclear genes involved in the process of energy production in the mitochondria .We investigated the whole mitochondrial DNA in three Brazilian patients with LS, based on their clinical and biochemical data, with the aim to identify the disease-causing mutations. In two of the patients, with complex I deficiency, a novel heteroplasmic variant m.4142G>T (p.R279L) in MT-ND1 and a recurrent homoplasmic mutation m.10197G>A (p.A47T) in MT-ND3 were identified. In the remaining patient, with complex IV deficiency, a de novo heteroplasmic variant in MT-CO1 m.6547T>C (p.L215P) was found. The molecular investigation in mitochondrial diseases have shifted their focus from mitochondrial DNA to nuclear DNA, however, mtDNA protein-coding genes are one of the important genetic causes of mitochondrial disorders for Leigh syndrome. This study expands the molecular and clinical spectrum associated with this disease.

Brazilian consensus on Duchenne muscular dystrophy. Part 1: diagnosis, steroid therapy and perspectives / Consenso brasileiro sobre distrofia muscular de Duchenne - Parte 1 diagnóstico, corticoterapia e perspectivas

ABSTRACT Significant advances in the understanding and management of Duchenne muscular dystrophy (DMD) took place since international guidelines were published in 2010. Our objective was to provide an evidence-based national consensus statement for multidisciplinary care of DMD in Brazil. A combination of the Delphi technique with a systematic review of studies from 2010 to 2016 was employed to classify evidence levels and grade of recommendations. Our recommendations were divided in two parts. We present Part 1 here, where we describe the guideline methodology and overall disease concepts, and also provide recommendations on diagnosis, steroid therapy and new drug treatment perspectives for DMD. The main recommendations: 1) genetic testing in diagnostic suspicious cases should be the first line for diagnostic confirmation; 2) patients diagnosed with DMD should have steroids prescribed; 3) lack of published results for phase 3 clinical trials hinders, for now, the recommendation to use exon skipping or read-through agents.

RESUMO Avanços na compreensão e no manejo da distrofia muscular de Duchenne (DMD) ocorreram desde a publicação de diretrizes internacionais em 2010. Nosso objetivo foi elaborar um consenso nacional baseado em evidências de cuidado multidisciplinar dos pacientes com DMD no Brasil. Utilizamos a técnica de Delphi combinada com revisão sistemática da literatura de 2010 a 2016 classificando níveis de evidência e graus de recomendação. Nossas recomendações foram divididas em duas partes. Apresentamos aqui a parte 1, descrevendo a metodologia utilizada e conceitos gerais da doença, e fornecemos recomendações sobre diagnóstico, tratamento com corticosteroides e novas perspectivas de tratamentos medicamentosos. As principais recomendações: 1) testes genéticos deveriam ser a primeira linha para confirmação de casos suspeitos; 2) pacientes com diagnóstico de DMD devem receber corticosteroides; 3) por enquanto, a falta de publicações de resultados dos ensaios clínicos de fase 3, dificulta recomendações de uso medicamentos que "saltam exons" ou "passam" por código de parada prematura.

Guidelines for the diagnosis, treatment and clinical monitoring of patients with juvenile and adult Pompe disease / Diretriz para o diagnóstico, tratamento e acompanhamento clínico de pacientes com doença de Pompe juvenil e do adulto

ABSTRACT Pompe disease (PD) is a potentially lethal illness involving irreversible muscle damage resulting from glycogen storage in muscle fiber and activation of autophagic pathways. A promising therapeutic perspective for PD is enzyme replacement therapy (ERT) with the human recombinant enzyme acid alpha-glucosidase (Myozyme®). The need to organize a diagnostic flowchart, systematize clinical follow-up, and establish new therapeutic recommendations has become vital, as ERT ensures greater patient longevity. A task force of experienced clinicians outlined a protocol for diagnosis, monitoring, treatment, genetic counseling, and rehabilitation for PD patients. The study was conducted under the coordination of REBREPOM, the Brazilian Network for Studies of PD. The meeting of these experts took place in October 2013, at L’Hotel Port Bay in São Paulo, Brazil. In August 2014, the text was reassessed and updated. Given the rarity of PD and limited high-impact publications, experts submitted their views.

RESUMO A doença de Pompe (DP) é uma doença grave, potencialmente letal, devida ao depósito de glicogênio na fibra muscular e ativação de vias autofágicas. Tratamento promissor para a DP é a reposição enzimática com a enzima recombinante humana alfa-glicosidase ácida (rhAGA -Myozyme®). A necessidade de organizar uma propedêutica diagnóstica, sistematizar o seguimento clínico e sedimentar as novas recomendações terapêuticas tornaram-se vitais à medida que o tratamento permite uma maior longevidade aos pacientes. Uma força-tarefa de clínicos experientes no manejo da DP foi constituída para elaborar um protocolo para o diagnóstico, acompanhamento clínico, tratamento, aconselhamento genético, entre outras considerações voltadas ao paciente adulto. O estudo foi realizado sob a coordenação da Rede Brasileira de Estudos da Doença de Pompe (REBREPOM). Diante da raridade da DP e escassez de trabalhos de alto impacto de evidência científica, os especialistas emitiram suas opiniões.

Erros inatos do metabolismo confirmados no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto-SP no período de 2000 a 2008 / Inborn errors of metabolism in the Hospital of Clinics of Ribeirão Preto - SP from 2000 to 2008

Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM) vêm sendo cada vez mais identificados nos últimos anos. A preocupação com o diagnóstico precoce decorre do foco na prevenção de deficiências, especialmente a mental. Este estudo descritivo teve por objetivo verificar diagnósticos confirmados e modalidades de tratamento utilizadas de janeiro de 2000 a dezembro de 2008. Método: foi realizada busca ativa de casos confirmados nos serviços que atendem esse tipo doença: neurologia (neuropediatria e doençasneuromusculares), pediatria (serviço de gastrologia e hepatologia) e genética clínica, além de levantamento no Serviço de Arquivo Médico do HCFMRP-USP. Foram confirmados 165 pacientes com EIM, com idades de um dia a 22 anos (mediana de um ano); 50 casos foram defeitos na síntese ou catabolismo de moléculas complexas, 65 no metabolismo intermediário, e 50 na produção ou utilização de energia. O tratamento foi instituído para 12 dos 50 pacientes do grupo I sendo reposição enzimática em 11 e transplante de medula óssea em um; todos do grupo II e III receberam orientação nutricional; 60 do grupo II receberam fórmula dietética industrializada; dos 50 do grupo III, 43 com mitocondriopatias receberam L-carnitina e coenzimas e aqueles com glicogenose, orientação sobre aporte de carbohidratos. A formação de novos recursos humanos, integração com a Rede EIM Brasil e linhas de pesquisa na área são prioridades para melhorar a acuidade na detecção e tratamento de erros inatos do metabolismo.

Inborn Errors of Metabolism have been increasingly identified in recent years. The early diagnosis focuses on prevention of disabilities, especially mental retardation. This descriptive study aims to verify confirmed diagnosis and treatment modalities in HCFMRP-USP cases from January of 2000 to December of 2008. A total of 165 patients with ages ranging from one day to 22 years (median one year) were detected. Fifty patients had synthesis or catabolism of complex molecules (group I), 65 intermediary metabolism (group II), and 50 had production or use of energy (group III) defects. Among the patients of group I, 11 had enzyme replacement therapy, and one bone marrow transplantation; for group II and III, inaddition to daily nutritional guidance for all of the patients, 60 from group II received industrialized diets; from group III, 43 with mitochondrial diseases received L-carnitine and coenzymes, and those with glycogenosis were focused mainly on the intake of carbohydrates. New human resources, integration with the Network EIM Brazil and lines of research in the area are priorities for improving the accuracy in the detection and treatment of inborn errors of metabolism.

Validação da escala motora funcional EK para a língua portuguesa / Validation of the EK functional motor scale in the Portuguese language

OBJETIVO: Validar uma versão traduzida para o português da escala funcional EK (Egen Klassifikation), desenvolvida na Dinamarca, visando aplicação em pacientes com distrofia muscular de Duchenne e atrofia muscular espinhal. MÉTODOS: Uma versão em inglês da escala EK foi traduzida para o português falado no Brasil. Tal escala foi aplicada a 26 pacientes do sexo masculino (idade média = 12,7 ± 4,0 anos), com diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne. Os pacientes também responderam questões referentes a uma versão em língua portuguesa do índice de Barthel e tiveram medidas a força de preensão palmar direita e esquerda, com emprego de um dinamômetro de mão. Os escores da escala EK foram correlacionados com a idade, escores do índice de Barthel e as forças palmares. RESULTADOS: O escore total médio da escala EK foi de 8,1 ± 7,3 e do índice de Barthel de 54,0 ± 26,2. A força de preensão palmar direita foi de 12,7 ± 17,2 por cento e a esquerda de 14,6 ± 19,8 por cento do previsto. Os escores da escala EK correlacionaram-se de maneira altamente significante com a idade (r= 0,596, p= 0,0013), força de preensão palmar direita (r= -0,556, p= 0,0032) e esquerda (r= -0,623, p=0,0007), e com o índice de Barthel (r= -0,928, p < 0,0001). CONCLUSÃO: A presente versão em português da escala EK é um instrumento adequado para emprego em pacientes com distrofia muscular de Duchenne brasileiros.

OBJECTIVE: To validate a Portuguese version of the EK scale (Egen Klassifikation), that was developed in Denmark for patients with Duchenne muscular dystrophy, and spinal muscular atrophy. METHODS: An English version of the EK scale was translated into the Portuguese language as spoken in Brazil. This scale was applied to 26 male patients (mean age = 12.7 ± 4.0 years) with Duchenne muscular dystrophy. Patients also answered questions of a Portuguese version of the Barthel index questionnaire, and had their right and left hand grip forces measured with a dynamometer. RESULTS: The mean total EK scale score was 8.1 ± 7.3 and the Barthel index 54.0 ± 26.2. The mean hand grip force was 12.7 ± 17.2 percent predicted for the right hand, and 14.6 ± 19.8 percent predicted for the left hand. The EK scale scores showed highly significant statistical correlations with age (r= 0.596, p= 0.0013), right hand grip force (r= -0.556, p= 0.0032), left hand grip force (r= -0.623, p=0.0007), and Barthel index (r= -0.928, p < 0.0001). CONCLUSION: This translated Portuguese version of the EK scale is an adequate tool to be used for Brazilian Duchenne muscular dystrophy patients.

Myopathy with atrophy of type 2 fibers: a morphometrical analysis of three cases

Type 2 fiber atrophy is a non-specific phenomenon in several diseases, including rare cases of congenital myopathies. These myopathies manifest early in life, and are characterized by hypotonia and muscle weakness. In this report, we describe a morphometric analysis of type 1 (T1F) and type 2 (T2F) fibers in three children (0.8, 4 and 8 years old) with signs of myopathy and T2F atrophy and assess the extent of T2F involvement compared to T1F. We measured the lesser diameter of T2F and T1F processed for ATPase activity at pH 9.4, in order to determine the pattern of muscle involvement. A histogram of the frequency of muscle fiber lesser diameter was used to compare the results with other reports in the literature. Statistical analysis using the chi-square test for goodness of fit showed that the lesser diameter of T2F differed among the children (p<0.05). Hence, it was not possible to determine a pattern of T2F atrophy based on the frequency of fiber size distribution in these cases of myopathies.